AlphaFoldはタンパク質予測の分野をリードしてきましたが、AlphaFold 3は限界を突破し、あらゆる生体分子の予測を実現しました。リリース時には、AlphaFold 3の構造化された予測と生成がAIDD（人工知能駆動型医薬品設計）の発展を加速させるだろうという声が聞かれました。

現在、DeepMind は AI 主導の医薬品設計分野に新たな一撃を加え、新規タンパク質の設計用に AlphaProteo をリリースしました。

Alphaファミリーのこの新メンバーは、画期的な機能も実証しました。試験した7つの標的タンパク質において、AlphaProteoは高い成功率を達成しただけでなく、既存の最良の方法と比較して3～300倍の結合親和性を示しました。さらに、研究者らはこれを、がんや糖尿病合併症に関連する標的タンパク質であるVEGF-Aに適用し、 AIツールを用いたVEGF-Aタンパク質結合剤の設計における画期的な進歩を達成しました。

中程度のスループットのスクリーニングを 1 回実行するだけで、「すぐに使用できる」タンパク質結合剤を生成できます。

現地時間9月5日、DeepMindの研究者らは、タンパク質設計のための機械学習モデル「AlphaProteo」を発表しました。このモデルは、高い成功率と高い親和性を備え、複雑な人的介入なしに標的タンパク質バインダーを設計できます。AlphaProteoは、中程度のスループットのスクリーニングを1回行うだけで、それ以上の最適化を必要とせず、多くの研究用途に「すぐに使える」タンパク質バインダーを生成します。

モデル構造: 生成モデルとフィルターを組み合わせることで、標的タンパク質複合体を効率的に生成できます。

AlphaProteo は、下の図に示すように 2 つのコンポーネントで構成されています。

ジェネレーターは、タンパク質データベース (PDB) の構造および配列データと、AlphaFold が予測した構造の蒸留セットに基づいてトレーニングされ、分子がどのように結合するかを学習します。生成された設計にフィルターを使用してスコアを付け、実験で複合体が標的タンパク質にうまく結合できるかどうかを予測します。

AlphaProteoフレームワーク

具体的には、標的タンパク質結合剤を設計するために、研究者はまず標的タンパク質の構造を入力し、標的タンパク質エピトープの「ホットスポット」残基を選択して、好ましい結合部位を推測します。生成モデルは、標的タンパク質に対する候補となる結合剤の構造と配列を出力します。実験的試験の前に、フィルターによってこれらの予測された結合剤が絞り込まれ、より小さなセットにまとめられます。コンピュータシミュレーションのベンチマークテストにおいて、生成モデルは既存の最良の方法よりも優れた性能を示しました。

実験の結論: 高い成功率と強力な親和性を備え、既存の最良のソリューションを上回ります。

研究者らはAlphaProteoを用いて、構造の異なる8つの標的タンパク質に対する結合剤を設計し、実験的に検証した。これらのタンパク質には、感染に関連する2つのウイルスタンパク質（BHRF1とSARS-CoV-2スパイクタンパク質受容体結合ドメインSC2RBD）、がん、炎症、自己免疫疾患に関連する5つのタンパク質（IL-7RA、PD-L1、TrkA、IL-17A、VEGF-A）、そして関節リウマチなどの自己免疫疾患に関連する1つのタンパク質（TNF）が含まれていた。

下の図に示すように、 AlphaProteo によって生成された 7 つの標的タンパク質結合剤は、実験テスト中に標的タンパク質にしっかりと結合できますが、 8 番目の標的である TNF に対して適切な結合剤を設計することはできません。

AlphaProteoによって生成された標的タンパク質結合剤の予測構造図

• 青は結合剤、黄色はタンパク質ターゲット、濃い黄色は予想される結合領域を示します。

さらに、下図に示すように、研究者らはAlphaProteoを他の設計手法と比較し、in vitroでの成功率を算出しました。その結果、ウェットラボ試験では、候補となる結合剤の9%～88%が標的タンパク質に結合し、これは他の手法の5～100倍の高い割合であることが示されました。

ウイルスタンパク質BHRF1に対して、AlphaProteoによって生成された候補分子は標的タンパク質との結合成功率が88%に達し、結合強度は既存の最適設計法の10倍でした。タンパク質TrkAに対しては、このタンパク質に対して複数回の実験を経て最適化された最適設計の結合剤よりも、新しい結合剤の方が強力でした。

他の設計方法と比較して、AlphaProteo は 7 つのターゲットタンパク質に対して高い in vitro 成功率を達成しました。

さらに、研究者らは、AlphaProteoで設計されたコンジュゲートの標的タンパク質に対する最適な親和性を、実験的な最適化を行わない他の設計方法と比較して調査しました。その結果、AlphaProteoで生成されたコンジュゲートは、既存の最良の方法で設計されたコンジュゲートと比較して、約3～300倍という有意に高い結合親和性を示すことが示されました。

• 親和性が高くなるほど、絆は強くなります。

最高の親和性テスト

研究者らは、より強力なSC2RBDおよびVEGF-Aタンパク質結合剤と、AlphaProteoが設計した結合剤との類似性をさらに調査しました。その結果、これらの強力な結合剤の結合相互作用はAlphaProteoによって予測された結合剤と類似していることが確認され、AlphaProteoの信頼性が実証されました。

さらに、研究者らはこれらの結合剤が実用的な生物学的機能を有することを確認しています。例えば、一部のSC2RBD結合剤は、SARS-CoV-2およびその変異体による細胞感染を阻害することが示されています。さらに重要なのは、AlphaProteoは幅広い適用性を有しており、ハイスループットスクリーニングや親和性最適化実験の必要性を排除し、タンパク質結合剤の設計に必要な初期実験時間を大幅に短縮できることです。

ヨーロッパ最大の生物医学研究室と緊密に連携

新しいタンパク質設計システム AlphaProteo をテストする最初の実験には、フランシス・クリック研究所から 3 つのチームが参加しました。

英国ロンドンにあるフランシス・クリック研究所は、現在ヨーロッパ最大の生物医学研究所であり、英国を代表する研究センターです。国立医学研究所（NIMR）と英国がん研究センター（Cancer Research UK）が共同で、約7億ポンドの費用をかけて設立しました。

現在、クリック研究所は2,000名を超える研究者と100以上の研究グループを擁しています。さらに、当研究所は、英国医学研究会議（MRC）、英国がん研究機関（Cancer Research UK）、ウェルカム・トラスト、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン、インペリアル・カレッジ・ロンドン、キングス・カレッジ・ロンドンという、世界有数の生物医学研究機関6社との連携によって構築された、他に類を見ないパートナーシップです。

フランシス・クリック研究所のウェブサイトアドレス:
https://www.crick.ac.uk/

Deepmind の最新の研究結果は賛否両論の評価を受けている。

研究の重要性とオープンソースかどうか

AlphaProteoの実用研究における高い価値は否定できないものの、多くのネットユーザーは、このツールがオープンソースであるかどうかをより懸念しています。あるネットユーザーは、「オープンソースなのか？そうでなければ、本当に面白くない」とコメントしました。

しかし、他のネットユーザーは、 AlphaProteo が人命を救うという意義はオープンソースの性質を上回っていると述べ、その発展の可能性について楽観的だった。

方法論の詳細が少なすぎるため、研究論文というよりは広告のように読めます。

DeepMindチームはこのモデルに関する論文を執筆しましたが、そこには手法に関する詳細がほとんど、あるいは全く記載されていませんでした。世界有数の製薬・ヘルスケア企業の科学者が3回連続でアップデートを投稿し、「このホワイトペーパーには手法に関する詳細が不足している」「正式な出版物というより広告のような印象を受ける」と述べ、論文で使用されている同じグラフ指標に疑問を呈しました。

MITの別の生物学博士は、サイエンスがオープンソースであることの重要性を改めて強調しただけでなく、ディープマインドの動きを批判し、「ディープマインドはやりすぎだ。どのように機能するのか知りたい」と述べた。

DeepMind は AlphaFold を補完し、新たな戦場を切り開きます。

バイオ医薬品業界におけるDeepMindの「アップグレードと挑戦」は新たな戦場を切り開きました。AI医薬品設計の実装を加速させる強力な後押しとなるでしょうか？

ご存知の通り、AlphaFold 3は既にあらゆる生体分子（タンパク質、DNA、RNA、リガンドなど）の構造と相互作用を超高精度で予測することが可能です。今後の進化の方向性について、業界関係者の中には、動的情報の予測がさらに向上し、強化される可能性があると予測する声もあります。新たにリリースされたAlphaProteoは、ある程度AlphaFoldを補完し、その発展を促進する可能性があります。

タンパク質設計は機能から出発し、特定の生物学的機能または化学的機能を実現するために、新規または改良されたタンパク質構造を設計する必要があるため、タンパク質構造と機能の関係性への理解に大きく依存します。一方、タンパク質予測は、設計を導くための重要な構造情報を提供します。同時に、設計されたタンパク質は予測モデルの改良にも役立ち、タンパク質のフォールディング、ダイナミクス、その他の側面に関する予測精度を高めます。

DeepMindはAlphaProteoの紹介において、このイノベーションが生物学的プロセスの理解を加速させ、新薬の発見やバイオセンサーの開発などに貢献する可能性があると述べています。今後、同社は科学界と連携し、AlphaProteoを用いて広範な生物学的課題の解決と限界の解明に取り組んでいきます。また、DeepMindはIsomorphic Labsと共同で、創薬への応用も検討しています。

DeepMindからスピンアウトしたIsomorphic Labsは、医療におけるAIに特化しています。同社の使命は、人工知能と機械学習の手法を用いて創薬プロセスを加速・改善し、世界で最も深刻な疾患の治療法を見つけることです。

Isomorphic Labsは、DeepMindのAI駆動型医療分野への進出を象徴する存在でもあり、DeepMindは最新の知見を迅速かつ効果的に医薬品設計に応用することができます。このチームはAlphaFold 3の研究にも携わっており、DeepMindの支援を得て、AI医薬品設計の実用化に明るい兆しをもたらしてくれることを期待しています。

最後に、学術共有イベントをお勧めします！

Meet AI4Sの第3回では、上海交通大学自然科学研究所および上海国家応用数学センターのポスドク研究員である周子怡（Zhou Ziyi）博士にご登壇いただきます。9月25日（木）のオンラインライブ配信では、タンパク質言語モデルにおけるFew-shot学習法に関する知見を共有し、AI支援による指向性進化の新しいアイデアを探求します。ぜひご登録の上、ライブ配信をご覧ください。

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