InSilicon 社とトロント大学が共同で主導した最近の研究では、量子コンピューティングと人工知能が医薬品の発見プロセスに革命を起こす可能性があることが初めて実証されました。

この研究では、科学者らは量子コンピューティングモデルと古典的コンピューティングモデル、生成型人工知能を組み合わせ、膨大なデータセットをトレーニング、生成、スクリーニングすることで、より広範囲の化学的可能性を探り、「創薬不可能な」がんドライバータンパク質KRASを標的とする新しい分子を発見しました。

この研究は、セントジュード小児研究病院を含む複数の研究機関からも支援を受けており、関連する研究成果は1月22日にネイチャー・バイオテクノロジー誌に掲載された。

KRAS 変異は癌における最も一般的な変異の 1 つであり、ヒトの腫瘍の約 4 分の 1 に現れます。

KRAS変異は制御不能な細胞増殖を引き起こし、がんにつながる可能性があります。KRAS変異の蔓延と重大な影響にもかかわらず、変異KRASを特異的に標的とする薬剤は、米国食品医薬品局（FDA）によって承認されているのはわずか2つです。

さらに、臨床データによると、これらの薬剤は従来の化学療法と比較して患者の生存期間を数ヶ月しか延長しないことが示されています。がん患者にさらなる利益をもたらすためにKRAS標的療法を改善することは、依然として緊急のアンメットニーズです。

ハイブリッドモデルのトレーニングと分子生成プロセス

本研究では、新規KRAS阻害剤候補物質の創出を目指し、量子変分生成モデル（QCBM）と長短期記憶ネットワーク（LSTM）を組み合わせた量子・古典ハイブリッドフレームワークモデルを提案し、量子コンピューティングと古典的計算手法を統合して新規分子を設計しました。研究者らはまず、文献から実験的に検証済みのKRAS阻害分子650種、既存のKRAS阻害剤を参考にSTONED-SELFIESアルゴリズムを用いて生成された類似体85万種、そしてオープンソースの大規模仮想スクリーニングプラットフォームVirtualFlowから得られた分子25万種を含む110万分子を含むカスタムデータセットを用いてハイブリッドモデルを学習しました。この学習により、統合モデルの最適化が促進されました。

次に、研究チームはハイブリッドモデルを用いて100万個の候補分子を生成しました。このプロセスでは、量子生成モデルであるQCBMが量子回路を用いて複雑な確率分布を学習し、トレーニングデータに類似した新しいサンプルを生成します。さらに、プロセス全体を通して事前確率として機能し、LSTMが新しいリガンドサンプルを生成するように導きます。古典モデルであるLSTMは、化学構造の配列データを処理し、それに基づいて新しい分子配列を生成します。この組み合わせにより、生成された分子は量子モデルから複雑な確率分布を取得すると同時に、古典モデルを用いてシリアル化されるため、生成される分子の品質と多様性が向上します。

研究チームはさらに、Insilicon社の生成AIエンジンChemistry42を用いて分子をフィルタリングし、薬物類似性スクリーニング、分子ドッキングシーケンシング、合成アクセシビリティといった多次元評価指標を用いて、実験室試験に最も有望な候補分子15個を特定しました。ウェットアッセイ試験の結果、これらの15個の候補分子の中から、新規構造を有し、顕著な非特異的細胞毒性を示さない2つの分子が際立っていました。

ISM061-018-2は、他の分子と比較して標的タンパク質への優れた結合効率を示しました。野生型KRASに加え、ISM061-018-2は、他の5つの一般的な変異KRAS、および野生型HRASおよびNRASに対しても用量依存的な阻害活性を示し、新規構造を有する汎RAS阻害剤としての可能性を示しました。本論文では、汎Ras阻害剤としての可能性を有する別の化合物ISM061-022も紹介されており、ISM061-018-2と比較して、特定の変異KRAS（G12RおよびQ61H）に対する阻害活性が強化されていました。

「従来の創薬手法では、既存の化合物ライブラリをスクリーニングし、特定の標的タンパク質に活性を示す化合物を見つけ出しています」と、本研究の共同研究者であり、トロント大学の生化学・分子遺伝学教授であるイゴール・スタグリャー博士は述べています。「これらの手法はコストと時間がかかり、化合物の管理にも複雑なプロセスが伴います。この革新的なアプローチでは、スクリーニングの大部分をクラウド上で実行できるため、化合物ライブラリを保管するための物理的なスペースや、ロボットによる大規模なスクリーニングが不要になります。」

これらの結果は、量子コンピューティングが新薬発見の初期段階を加速させる可能性を示しているものの、この方法を使用して発見された分子が従来の方法を使用して発見された分子よりも効率的であることを証明するものではないことは注目に値します。

「医薬品化学、量子コンピューティング、そして人工知能という学際的な交差点で研究できることは、非常に刺激的です」と、トロント大学化学・コンピュータサイエンス教授であり、本研究の筆頭著者であるアラン・アスプル＝グジク博士は述べています。「この画期的な研究は、量子コンピュータを現代のAI主導の創薬プロセスに組み込み、生物学的標的と相互作用する分子を特定できることを示しています。これは原理実証研究ですが、量子優位性を示す明確な兆候はまだ示されていません。量子コンピュータの能力が向上するにつれて、私たちのアルゴリズムの性能はさらに向上すると期待されます。」

KRASの研究成功を基に、研究者たちは量子古典ハイブリッドモデルを他の「創薬不可能」なタンパク質に適用しています。KRASと同様に、これらのタンパク質は一般的に小さく、表面形状を欠いているため、分子が結合しにくいという特徴があります。研究チームはまた、このハイブリッドモデルを用いて2種類のKRASシード化合物の設計をさらに最適化し、有望な新規KRAS阻害剤を動物モデルでさらに検証することを目指しています。

論文の共著者であり、InSilicon Intelligenceの創設者兼CEOであるアレックス・ザヴォロンコフ博士は、「ヒトタンパク質の最大85%は、表面が滑らかで、低分子薬剤が結合しやすいポケットがないため、『創薬不可能（undruggable）』とされています。これは、新しいがん治療法の開発における大きな課題であり、人工知能はまさにこの分野で独自の優位性を発揮します。トロント大学とInSilicon Intelligenceの連携は、スタートアップ企業と研究機関がそれぞれの強みを活かして技術革新を推進し、人類の長期的な健康を実現するために協力し合える好例です」と述べています。

以前、InSilicon Technologiesはトロント大学と提携し、量子コンピューティングを現代のAI主導の研究開発プロセスに統合し、前臨床医薬品の発見を加速させる研究を行ってきました。2023年には、両機関の科学者で構成される研究チームが、アメリカ化学会が発行する計算化学の主要誌であるJournal of Chemical Information and Modelingに初の共著論文を発表しました。3つの実験を通じて、MolGAN（小分子グラフの暗黙的生成モデル）のさまざまな部分を、ノイズ発生器、スライシング法による発生器、識別器などとして、可変量子回路（VQC）に徐々に置き換えました。次に、ハイブリッドモデルによって生成された結果を従来のGANモデルの出力と比較し、小分子医薬品の発見における量子生成敵対的ネットワークの潜在的な利点を探りました。

参考文献:

[1] https://www.nature.com/articl...

[2] https://pubs.acs.org/doi/10.1...