AI 支援による医薬品開発により、従来の方法では見つけるのが難しい重要な塩橋が特定され、アゴニストの活性が2 ～ 3 倍直接的に増加しました。

中国の研究チームによる研​​究が、ネイチャーのサブジャーナルであるScientific Reportsに掲載されました。

同社が開発した二重標的作動薬は、2型糖尿病と肥満の治療に使用できる。

活性が高いだけでなく、血漿中の半減期も長いため、より長い時間作用することができます。

このアゴニストは、2 型糖尿病と肥満の治療に効果がある可能性を実証するために、マウスとマカクでテストされています。

AIはこの重要な塩橋の発見に重要な役割を果たしました。

AIを使って生物学的メカニズムをシミュレートする

GLP-1R（グルカゴン様ペプチド-1受容体）とGIPR（グルコース依存性インスリン促進ペプチド受容体）は、2型糖尿病と肥満の治療における「スターターゲット」です。

よく議論されているセマグルチドは GLP-1R 作動薬です。

しかし、スメグルチドが発売された後、筋肉量の減少、基礎代謝の問題、腸の副作用、さらには長期使用によるうつ病など、いくつかの深刻な副作用が明らかになりました。

これは、この分野にはまだ大きな探究価値と改善の余地があり、治療薬は継続的に反復する必要があることを意味します。

この研究はまさにこの目的のために実施されました。

これまでの研究では、ティルゼパタイドは、血糖値と体重のコントロールに関して選択的 GLP-1R 作動薬よりも優れていることが実証されている二重作動薬ペプチドであることが示されています。

臨床的効果はありますが、その構造的根拠といくつかの作動薬としての作用については、さらなる調査が必要です。

この研究では、分子動力学シミュレーションを使用して、K20 部位で非アセチル化ティルゼパチドと GLP-1R/GIPR によって形成される重要な塩橋が、標的の活性化コンフォメーションを安定化できることを発見しました。これは、クライオ電子顕微鏡構造では観察されない特徴です。

ティルゼパタイドによって K20 部位に導入されたアシル化側鎖はこの塩橋効果を破壊し、結果としてアシル化ティルゼパタイドのアゴニスト活性を低下させます。

これらの発見に基づいて、研究チームは、アセチル化された側鎖の位置を変更することでアゴニストの活性を高める最適化戦略を開発しました。

この研究で使用された分子動力学シミュレーションがAI アルゴリズムを使用して達成されたことは注目に値する。

2022年、研究チームは絶対結合自由エネルギーアルゴリズムソフトウェア「Movable Type」をリリースしました。分子動力学シミュレーションと組み合わせることで、生体分子の自由エネルギー計算の精度と効率を向上させることができます。

このコアアルゴリズムに基づいて、データとアルゴリズムのプラットフォームは、微視的世界における疾患標的の柔軟なメカニズムと構造変化をシミュレートできます。また、このプラットフォームには「分子フィルムテクノロジー」というより分かりやすい名前が付けられました。

これは演繹的アプローチに基づいています。一般的な統計手法とは異なり、このアプローチでは、適切な分子構造を総当たり方式で決定するためのハイスループットスクリーニングは使用しません。代わりに、量子力学、物理モデル、その他の技術を用いて、AIが対応する結果を推論できるようにします。

研究チームは、これは天文学に似ていると説明しました。天文学では、科学者は数式を用いて天体の複雑な運動の変化を計算し、軌道運動をシミュレートし、惑星の衝突を捉えることができます。ミクロの世界では、様々な分子や原子も天体と似ており、それらの相互作用は物理モデルを用いて計算できます。

これには2つの利点があります:

まず、従来の構造生物学の実験方法と比較して、この AI ベースのアプローチは分子相互作用のプロセスを動的に再構築できます。

X線回折やクライオ電子顕微鏡といった実験技術では、生体分子の三次元構造を、ある瞬間の自然に近い状態においてしか提示できません。分子の運動が非常に柔軟である場合、「単一フレーム」表示で得られる情報は非常に限られます。

AI分析により、分子の構造変化と相互作用のプロセスをより完全にシミュレートして提示できるため、この方法は「分子膜技術」とも呼ばれています。

第二に、AI駆動型医薬品開発における統計的アプローチと比較して、この手法は膨大なデータからパターンを単に要約するだけではありません。AIが生物学的、化学的、物理的モデルをより深く理解することを可能にし、それによって生成された結果の解釈可能性を高めます。これは、バイオ医薬品分野における基礎メカニズムのより深い理解へのニーズにより適切に応えます。

一方、演繹的手法はより効率的でもあります。本研究では、わずか10の設計オプションから標的化合物を特定しましたが、従来の実験方法では数千回の試行が必要になる場合があります。

一般的な実験手順は次のとおりです。

まず、分子動力学シミュレーションソフトウェアを用いて、ティルゼパチドとGLP-1RおよびGIPRとの相互作用をシミュレートした。その結果に基づき、K20部位における塩橋形成およびアセチル化側鎖が標的アゴニスト活性に及ぼす影響を詳細に解析した。

そして、シミュレーション結果に基づいてBGM0504が設計されました。この化合物は、アセチル化された側鎖の位置を変化させることで、受容体との相互作用を最適化します。

in vitro実験では、BGM0504のGLP-1RおよびGIPRに対するアゴニスト活性を評価するため、cAMP蓄積アッセイを実施しました。BGM0504のヒト血清アルブミン（HSA）への結合親和性は、バイオレイヤー干渉法（BLI）を用いて試験しました。

次に、BGM0504のin vivoでの有効性を、2型糖尿病モデルであるdb/dbマウスを用いて評価しました。評価対象は、血糖コントロール、インスリンレベル、体重、摂食量です。また、BGM0504の糖尿病およびNASHに対する治療効果は、STZ+HFD誘導C57 BL/6マウス（別の2型糖尿病およびNASHモデル）においても評価されました。

BGM0504 のさらなる薬物動態評価が、Sprague–Dawley (SD) ラットおよびアカゲザル モデルで実施され、血漿クリアランス、分布容積、半減期、および静脈内および皮下投与後の生物学的利用能が評価されました。

最後に、組織学的評価、生化学分析、データおよび統計分析が行われます。

研究によると、試験管内実験では、BGM0504 は GLP-1R/GIPR を刺激する活性においてティルゼパタイドの 2 ～ 3 倍の活性を示し、EC50 値も低いことから、その優れた生物学的活性が示されています。

生体内での有効性に関しては、BGM0504 はティルゼパタイドよりも血糖値とインスリン値の低下が優れており、体重と食物摂取量を大幅に減らすことができました。

一方、SDラットおよびマカクモデルにおける薬物動態研究では、BGM0504は半減期が長く、血漿曝露量が高いことが示されており、長時間作用型薬剤としての可能性を裏付けています。

したがって、BGM0504 は、2 型糖尿病および肥満の治療において優れた有効性を示し、また、NASH モデルにおける肝機能および血中脂質レベルを改善する可能性も実証されている、有望な長時間作用型 GLP-1R/GIPR デュアルターゲット作動薬であり、さらなる臨床研究開発の価値があります。

さらに注目すべきは、この研究で使用された技術モデルがすでに産業界で実装され、進歩を遂げていることです。

同チームはすでに世界中で50社以上の製薬会社と提携しており、2つの医薬品が第3相臨床試験に入っており、3つの医薬品が臨床試験を開始しているとみられる。

これらの進歩の背後には、共通の名称「玉路千行（進歩への道を開く）」があります。

ユウ・ルチアンシンとは誰ですか？

2021年末に設立され、蘇州に本社を置くYulu Qianxingは、医薬品開発に分子シミュレーションを使用する中国の数少ないスタートアップ企業の1つです。

創業者の鄭鄭氏は医薬品開発において豊富な経験を持ち、AIDD（AI Drug Discovery & Design）分野の専門家です。

北京大学で薬学の学士号を取得し、その後フロリダ大学で化学の博士号を取得しました。フロリダ大学では、計算化学の第一人者であり、論文引用数の多いケネス・メルツ教授に師事しました。以前は、医薬品設計ソフトウェア企業であるQuantum Bioでシニアサイエンティストを務め、現在は武漢理工大学で教授および博士課程の指導者を務めています。

2021年、鄭正は正式に中国に戻り、自身のビジネスを立ち上げました。

当時、バイオ​​医薬品業界は急速な変化を遂げていました。世界では過去最高の84種類の新規生理活性物質（NAS）が発売されました。新興バイオ医薬品企業は約4,700種類の製品を開発中で、これは全研究開発パイプラインの65%を占めていました。

AIと機械学習の医薬品設計への応用はますます広がっています。AlphaFold2がオープンソースプロジェクトとして発表されたことで、AIによるタンパク質構造予測が急速に加速しました。AIを活用した医薬品への世界的な資金調達額は220億ドルを超え、中国では49件の案件が総額127億人民元に達しています。

しかし、玉緑千星の設立は、流行と人気の認識だけによるものではありませんでした。

鄭正氏は、学生時代に製薬業界の究極の意義は実用化にあると認識したと語った。

2000年以降、バイオメディカル分野ではいくつかの画期的な出来事がありました。その一つが、シュレーディンガーの包括的な創薬ソフトウェアパッケージの発売です。このソフトウェアパッケージは、計算化学と分子シミュレーション技術の発展を大きく促進し、科学研究と医薬品開発の効率と成功率を向上させ、バイオメディカルの新時代を切り開きました。

次に、NVIDIA は CUDA を立ち上げ、GPU の強力なコンピューティング機能を科学分野にもたらし、コンピューター シミュレーション計算を加速して、業界の効率をさらに向上させました。

AIとコンピューティング技術の継続的な発展に伴い、医薬品開発にコンピューターシミュレーションを活用する傾向がますます顕著になっています。2020年には、高度な計算手法を用いた医薬品設計に注力するSchrödingerが株式公開を果たし、業界初の計算医薬品開発企業となりました。

博士課程在学中、鄭正は分子シミュレーションのための力場とサンプリングアルゴリズムの開発に注力しました。量子力学精度AIモデルを組み込んだGARF力場は、計算精度を大幅に向上させました。彼のMovableType自由エネルギーアルゴリズムは、米国および国際的に特許を取得し、米国に拠点を置くCADDソフトウェア企業にライセンス供与されて商用化されました。鄭正は中国に戻り起業する前に、 MovableTypeアルゴリズムソフトウェアの開発を主導し、複数の大手製薬会社における同様のソフトウェアテストで優れた成績を収めました。このアルゴリズムは、1981年のノーベル化学賞受賞者であるロッド・ホフマン氏から高く評価され、推奨されただけでなく、米国のグローバル・ドラッグデザイン・アルゴリズム・チャレンジで2位を獲得しました。

鄭鄭氏自身を除いて、Yulu Qianxing の中核チームのメンバーは全員、バイオ医薬品と化学の分野で深いバックグラウンドを持っています。

ケネス・メルツ主任科学者教授は、ミシガン州立大学スーパーコンピューティング研究センター所長、世界初の解析物理モデル「アンバー力場」の発明者、ケモインフォマティクスにおける国際トップジャーナル『J. Chem. Inf. Model』の編集長、アメリカ化学会（ACS）計算化学部門の委員長を務め、理論化学と計算生物学の世界的権威です。メルツ教授は、過去10年間、クラリベイト・アナリティクスの計算化学および計算生物学における高被引用論文研究者に選出されています。

最高技術責任者（CTO）の劉浩博士は、フロリダ大学で化学の博士号、厦門大学で化学の学士号を取得しています。以前はジェネンテック社でデータエンジニアとして勤務し、ビッグデータの収集と分析、データベースの構築と管理を担当していました。

「正式なトレーニング」+「コアテクノロジーの習得」は、Yulu Qianxing を設立するための 2 つの中核的な基礎です。

玉緑千星は設立以来、 2回の資金調達を完了しています。第2回の資金調達は数千万元規模で、復星医薬の蘇州再生基金が主導し、続いて中国・シンガポール資本が資金調達を行いました。

また、国内外の数多くの製薬企業と提携し、共同開発のための受託・協業型研究開発パイプラインを40件以上蓄積してきました。このうち、約10件はゼロから構築したパイプラインです。

なぜ彼はこれほど早く進歩できたのでしょうか？于陸千星は何をうまくやったのでしょうか？

AI主導の医薬品開発のiPhone時代が到来しました。

要約すると、Yu Luqianxing は次の 3 つの重要な側面を把握しました。

• 差別化された技術ロードマップ
• 明確なビジネスモデル
• 幅広い業界の見通し

まず、AIDD（AID+）分野では、現在多くの企業がアルゴリズム開発に注力しています。特に国内市場では、分子シミュレーションという選択肢を選ぶスタートアップ企業は多くありません。

「中国AI製薬企業白書」によると、AIによる医薬品ターゲットの発見と検証に注力している中国のスタートアップ企業30社以上の中で、分子シミュレーション技術分野に注力しているのはYulu Qianxingのみだという。

これにより、Yulu Qianxingは差別化において自然な優位性を獲得します。さらに、このアプローチの実現可能性は、シュレーディンガー氏の会社のIPOの成功によって実証されています。

より深いレベルでは、分析モデルの本質的に高い解釈可能性は、バイオ医薬品分野において不可欠です。どの製薬会社にとっても、新薬開発において最も重要な課題は、その根底にあるメカニズムを正確に理解することです。

鄭鄭氏は、数式中のすべてのパラメータが対応する意味を持つように、解析モデルは物理モデルに基づいて構築されると説明した。解析モデルは「数式」の意味をより深く理解し、転送プロセスにおいて対応するパラメータをより低コストで見つけることができる。同時に、専門的なデータの必要性も低くなる。

医薬品開発のためのデータリソースの不足は、大手インターネットテクノロジー企業やAI主導の製薬業界に参入するスタートアップ企業にとって大きな障害となっていることを理解することが重要です。しかし、Yulu Qianxingは根本的な技術的アプローチを採用することで、この問題をほぼ回避しています。

第二に、Yulu Qianxing は 2 年以内に自社のビジネス モデルを迅速に理解しました。

玉路前はバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロセス全体に深く関与することで、大手製薬企業に効率的なAIプラットフォームを提供し、早期段階の医薬品開発設計と後期段階の臨床試験の強化を支援します。パイプラインの将来的な収益権を製薬企業と共有することで、軽資産運用を実現し、より多くの協力案件を積み上げ、より大きな将来収益を獲得することができます。

一方、事業展開の面では、玉緑千興は国内外で二本柱のアプローチを追求している。

新薬の研究開発分野において、海外市場は広大であり、効率性という優位性から中国企業がより有利に立っています。鄭氏は、ある例を挙げました。彼らはアメリカ企業に対し、最初の納品を1週間以内に完了できると伝えましたが、通常は1か月かかるため、その企業を驚かせました。

国内市場では、玉緑千星が従来の試行錯誤方式よりも効率的な新たな医薬品開発パラダイムを確立したため、当然ながらより多くの注目を集めています。

最後に、市場の見通しという点では、AI を活用した医薬品の可能性は計り知れません。

現在、ヒト疾患に関連する臨床的に重要なタンパク質標的の約85%は、明確な結合ポケットやリガンドを欠いているか、内因性基質に対する親和性が過度に高いため、従来の方法では「創薬が困難」です。そのため、これらは「アンドラッグアブル（創薬不可能）」な標的とみなされています。長年にわたり、タンパク質を標的とした医薬品の開発は、利用可能なタンパク質の種類が限られているという制約によって制限されており、医薬品開発を著しく制限してきました。

AIやコンピューティングなどの技術の発展により、これまで計算や予測が困難だった領域が徐々に克服されつつあり、アンドラジアブル（創薬不可能な）ターゲットの85%が新たなブルーオーシャン市場となっている。Yulu Qianxingは、この領域をイノベーションのターゲットに据えていると述べた。

今年、AlphaFold3のリリースは、AIによるタンパク質予測の新たな段階を象徴しています。タンパク質構造にとどまらず、あらゆる生体分子の構造と相互作用をかつてない精度で予測できるようになり、生命プロセスのより包括的な理解につながります。

一方、NVIDIAは市場に旋風を巻き起こしている。同社の投資部門であるNVenturesは、2023年以降、少なくとも12社のAI製薬企業に投資を行っている。

黄仁訓氏はさらに次のように述べた。

コンピュータを学ぶ時代は終わりました。生命科学こそが未来です。

彼は、AI の応用によって「創薬」が単なる生命科学ではなく、工学分野にまで変革されることを期待しています。

中国に目を向けると、製薬業界はここ10年ほどで急速に発展し、ジェネリック医薬品の製造のみから、革新的な医薬品の迅速な追従と開発までを可能としています。これは、政府による政策と人材の継続的な支援によるものです。

これは、Yu Luqianxing 氏が中国に戻って自分のビジネスを始めることを選んだ主な理由でもあります。

鄭鄭氏は将来について非常に楽観的で、人々はテクノロジーが5〜10年で達成できることを常に過小評価していると考えています。

AI主導の医薬品開発は「iPhone時代」に到達し、業界もそれをはっきりと認識していると私は考えています。あと5年もすれば、市場はこの変化を本格的に経験することになるでしょう。

どうすればそんな未来にたどり着けるのでしょうか？

一日中熱心に努力し、時代の流れに沿って進みましょう。

Yu Lu Qian Xing は最初からこの計画を念頭に置いていました。

論文の宛先:
https://www.nature.com/articl...